糖水偏好測試中小鼠行為的計算分析

本研究通過實驗和計算分析了小鼠在糖水偏好測試（SPT）中的行為，揭示了與糖水偏好變化相關的先前未被識別的行為子成分。研究發現，急性和慢性應激對糖水偏好有性別依賴性的影響，但只有在雄性小鼠中觀察到對慢性應激的快感缺失反應。此外，通過光遺傳學誘導的糖水偏好降低并不總是表明快感缺失，也可能反映學習缺陷。研究還發現，實驗條件的微小變化會影響行為、任務結果和解釋。因此，一個看似簡單的行為任務可能涉及高水平的復雜性，這表明在研究其背后的神經生物學時，需要仔細分析行為的子成分。

文章介紹了糖水偏好測試（SPT），這是一種衡量嚙齒動物對1-2%蔗糖溶液相對于水的偏好程度的實驗方法，作為獎勵敏感性的代理指標。嚙齒動物通常對可口的甜味溶液有天然偏好，這種偏好被認為與動物在消費蔗糖時所感受到的快樂相關。因此，糖水偏好的減少被解釋為無法感受到快樂，即快感缺失（anhedonia）。快感缺失常見于物質使用障礙、重性抑郁障礙和其他神經精神疾病患者，因此SPT被廣泛用作研究這些疾病神經生物學基礎的嚙齒動物實驗。

嚙齒動物中的急性和慢性應激以及其他應激因素（如社交失敗應激、應激、母體剝奪）顯著降低糖水偏好，這被用作快感缺失的標準。當快感缺失與其他應激誘導的行為適應（如被動應對增加、社交行為缺陷、睡眠模式變化、晝夜節律改變）一起觀察到時，動物常被歸類為易感于類似抑郁的表型。這些模型的有效性在于應激是人類抑郁發展的主要風險因素，并且抗抑郁藥物的應用可以逆轉嚙齒動物的抑郁相關行為，包括快感缺失。

然而，不同實驗室進行SPT的方法學差異可能導致其可復制性的困難，這一點從前SPT研究的元分析中可以看出。文章強調，快感缺失在最狹義上被認為是體驗快樂的減少能力，但在人類中，它可以反映多種快樂的功能障礙，包括獎勵預期、獎勵評估、努力、獎勵學習和獎勵規劃。因此，SPT可能不僅僅是反映動物體驗由蔗糖溶液引起的快樂（“喜歡”）的能力，而是可能涉及動物整合感官、攝入和動機信號以驅動選擇的能力。SPT的主要行為結果測量，糖水偏好，是否反映了額外的行為成分或子程序，這些是更廣泛的快樂領域的一部分，目前仍不確定。

研究者對25只C57Bl/6小鼠（成年，雄性和雌性）進行了12小時的SPT。在測試中，小鼠可以自由選擇水和1%蔗糖溶液，同時使用電子舔計器測量舔舐行為。通過微結構分析舔舐行為，將舔舐行為分為不同的舔舐發作（稱為“選擇”），每個選擇之間至少間隔5秒。

小鼠在SPT中表現出對蔗糖瓶的強烈偏好，并隨著時間的推移逐漸增加對蔗糖瓶的舔舐行為，表明SPT涉及某種形式的學習。糖水偏好的建立既通過選擇蔗糖的次數多于水的次數，也通過在蔗糖選擇中的平均舔舐次數多于水選擇。通過分析小鼠的選擇行為，可以從兩個方面解構SPT中的行為：(i) 選擇蔗糖的百分比和 (ii) 這些選擇中的舔舐次數。

研究者從強化學習的角度分析了小鼠的選擇行為，并使用13種不同的強化學習模型對25只小鼠的原始選擇數據進行了擬合，進行了貝葉斯模型選擇。

選定的模型基于三個自由參數描述動物的行為：(1) 快感參數ρ，表示蔗糖相對于水的價值程度；(2) 學習率α，衡量單一選擇如何影響瓶子的價值；(3) 折扣/吸引參數η，指示未選擇的瓶子的價值是否會減少（折扣）或增加（吸引）。

通過似然估計估計每個會話的擬合參數{ρ, α, η}，允許對不同小鼠和SPT會話之間的每個參數進行點估計比較。

跨相關分析顯示，糖水偏好不僅僅是由快感因子ρ決定的，這表明SPT是一個比先前假設的更復雜的行為范式。

研究者探究了慢性和急性應激對小鼠SPT行為的影響，這兩種應激范式通常被用來誘導抑郁樣行為。

慢性應激在雄性和雌性小鼠中都降低了糖水偏好，但這種差異直到測試的后半段才顯現，表明短期SPT可能會導致假陰性結果。

急性束縛應激在雄性小鼠中增加了對蔗糖瓶的偏好，但這并沒有導致蔗糖選擇百分比的變化，因為它被同時發生的學習缺陷（學習率α的降低）所掩蓋。

在雌性小鼠中，急性應激降低了糖水偏好，這主要是由于選擇大小比率的降低，而非選擇蔗糖的百分比的變化。

研究者通過光遺傳學抑制mPFC神經元來探究其對糖水偏好的影響，特別是在SPT的不同階段抑制神經元。

光遺傳學抑制mPFC神經元僅在會話開始時降低糖水偏好，表明這種降低是通過學習缺陷（學習率α的降低）而非快感缺失介導的。

這些結果表明，對SPT行為的急性變化的解釋需要考慮學習缺陷的可能性，而不僅僅是快感缺失。

本研究通過詳細的實驗和計算分析，揭示了SPT中糖水偏好的復雜性，并強調了在研究神經精神疾病時，需要仔細考慮行為范式的多個方面。通過提供Python工具箱SweetiePy，研究者可以幫助其他研究者更好地分析和解釋SPT數據，從而為神經精神疾病的治療和行為神經基礎的理解提供新的見解。